精神分裂症（Schizophrenia）是一种精神疾病，影响全球大约1%的人口。精神分裂症病人的寿命平均缩短15-20年，由一系列与衰老相关的疾病引起，比如心血管疾病、糖尿病和癌症。但精神分裂症与衰老有关的潜在因素还未被研究。
美国的科学家对不同年龄段精神分裂症和非精神分裂症个体血浆中的蛋白质组和代谢组进行检测，揭示了精神分裂症的多组学特征以及与衰老相关的分子特征。研究成果以“Multi-omics of human plasma reveals molecular features of dysregulated inflammation and accelerated aging in schizophrenia”为题，发表在Molecular Psychiatry（IF：13.437 ）上。
血浆蛋白质组学和代谢组学样本分组设置及临床特征：
（1）精神分裂症（SZ）：n=54
（2）非精神分裂症（NC）：n=51
两个组别个体的基本生理和临床特征如下:
研究结果
1. 多组学分析精神分裂症相关的广泛分子改变
血浆蛋白质组学共检测到了742个蛋白、140个蛋白上的872个翻译后修饰（PTM）以1535个代谢物，含159个已知的代谢物。PCA分析发现，蛋白质组上能较好地区分精神分裂症和非精神分裂症，而翻译后修饰和代谢组则没能区分两个组别。此外，蛋白质组的数据最受到年龄影响，其次是BMI（体质指数）、甘油三酯和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR value）。
（1）蛋白质组层面：精神分裂症（SZ）比非精神分裂症（NC）的蛋白质组相比共得到129个上调蛋白和69个下调蛋白。差异蛋白的分子功能富集分析发现了“抗原结合”和“补体结合”条目的富集，显示了促炎特征。蛋白相互作用网络分析显示，与代谢相关的蛋白质高度关联，包括载脂蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP）。脂质结合蛋白ApoB、ApoD、ApoF和ApoM在精神分裂症组中下调，而ApoE上调。在精神分裂症中IGFBP6上调，而IGF2和IGFBP3/5/7/ALS则下调。此外，精神分裂症组还存在着一些补体效应蛋白如C4a/b、 C5、 C6、 C8a和 C9的上调。
（2）翻译后修饰层面：翻译后修饰肽段的差异比较分析显示，有三分之二的差异修饰肽段在精神分裂症高表达。在差异修饰肽段中，有大量的氧化修饰。这个结果令人惊讶，因为蛋白质氧化被认为是衰老和代谢功能障碍慢性疾病的预兆。相比之下，与非精神分裂症相比，N-糖基化修饰在精神分裂症中上调，这一发现与此前的报道一致，糖基化蛋白在心血管疾病中升高，而心血管疾病是精神分裂症患者早期死亡的重要原因。
（3）代谢组学层面：精神分裂症组比非精神分裂症组的差异代谢物主要是脂质，这表明精神分裂症存在循环脂质的紊乱。代谢物的功能网络分析也显示了脂质相关分子与精神分裂症高度相关。此外，一个匹配到反油酸的单不饱和18:1脂肪酸C18H24O2在精神分裂症中上调。而另一个匹配到亚油酸的18:2脂肪酸C18H32O2则在非精神分裂症中上调。反油酸被报道与上升的心血管疾病和癌症风险相关，亚油酸与预防心血管疾病相关，且与精神分裂症的病理生理相关。
总体，以上多组学的研究描绘了循环代谢和炎症分子特征。
2. 分析老年相关疾病风险的分子决定因素
考虑到精神分裂症的早期死亡风险以及衰老对研究者蛋白质组数据的显著影响，研究者分析了蛋白质丰度的年龄特异性模式。样本根据年龄被分成三组：青年（40岁以下）、中年（40 - 60岁）和老年（60岁以上）。分层聚类结果显示，精神分裂症组（SZ）聚到一起，60岁以上的非精神分裂症（NC）与精神分裂症组（SZ）聚到了一起，而年轻的NC则分开聚集。这表明SZ各年龄段的血浆蛋白质组与老年NC之间存在共性。
SZ有过早死亡的可能性，研究者继续比较了年龄分层数据与文献中报道的与死亡风险相关的蛋白之间的异同。结果表明，SZ中的蛋白丰度变化倍数与此前报道的死亡风险相关蛋白之间有很高的一致性。
研究者继续对这6个组别的蛋白质组数据进行K-means聚类，沿着年龄变化的蛋白模式共分为8类，研究者重点关注了第4类：在NC中随着年龄表达丰度逐渐增加，而在SZ中表达丰度更高，且在青年（＜40岁）SZ中的表达丰度最高的蛋白群体。研究者认为这一群蛋白可能就是与SZ早发的年龄相关疾病相关的蛋白。
研究者继续对第4类蛋白进行功能分析，“补体级联”是富集最显著的条目。在第4类蛋白中发现了 Cystatin-3（CST3）和玻连蛋白(Vitronectin，VTN)，这两个蛋白水解抑制剂被认为是心脏病的强效生物标志物。此外，在第4类蛋白中还发现了纤维蛋白原B（FGB），一个参与凝血瀑布（clotting cascade）的蛋白和L-Plastin，一个关键的炎症标志物。
为了进一步挖掘SZ早死相关的、可靶向干预的蛋白，研究者对第4类蛋白进行了蛋白间相互作用分析。该网络中，最高度关联的蛋白是C3、CST3、AHSG、CRP和ApoE。通过检索发现FDA批准药物以及正在开发的药物已经靶向了这些蛋白质。
最后，研究者假设老年SZ血浆中的分子改变可能是强效的血浆保护图景特征（保护这些病人免于过早的死亡）。分析也发现，脂联素（adiponectin），一个调节胰岛素敏感性以及可能改善认知功能的脂肪因子与SZ的年龄正相关。
研究总结
研究者对精神分裂症和非精神分裂症个体的血浆进行了蛋白质组学和代谢组学检测。结果表明，蛋白质组学的结果与临床发现一致，精神分裂症与衰老相关。此外，研究还表明精神分裂症存在着明显的炎症和代谢失调。蛋白质组的变化表明，在精神分裂症年轻个体中存在着一些生理性共病风险的生物标志物。本研究促进了我们对精神分裂症的分子特征及其伴随衰老过程的相关共病的了解。
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