蛋白基因组（proteogenomics）：将蛋白质组与基因组等组学分析手段进行整合，用以系统地检测肿瘤组织等生物样本中分子的状态与变化，进而实现从基因变异到蛋白功能改变与调控的完整描绘，用以发现疾病的分型、标志物及药物靶点，探索更精准的疾病诊断与治疗手段。近三年，Nature、Cell、Cancer Cell等顶级期刊陆续发表了近20篇基于蛋白基因组的癌症精准医学研究成果。继2021年4月，Cell以“The next horizon in precision oncology: Proteogenomics to inform cancer diagnosis and treatment”（点击阅读）发表综述观点文章后，Nature Reviews Cancer (IF 60)于近日再次综述了癌症蛋白基因组的研究进展及其未来的光明应用前景。
基因组分析推动了对驱动突变的识别和靶向治疗的发展，对癌症的治疗产生了巨大的影响。然而，肿瘤中绝大多数体细胞突变和拷贝数变异的功能仍然未知，并且对靶向治疗产生耐药性的原因以及克服它们的方法也不清楚。基于质谱的蛋白质组学的改进，可以直接检查基因组畸变的后果，提供对肿瘤组织的深入和定量的表征。蛋白质及其翻译后修饰与基因组、表观基因组和转录组数据的整合，构成了精准癌症解析的新领域，并且已经带来了新的生物学认知和诊断知识，展示出了对肿瘤恶性转化和治疗结果深入理解的巨大潜力。该篇综述描述了蛋白基因组的最新进展，在一系列癌症研究中的主要发现，以及相关的分析方法与技术。蛋白基因组在转化研究中的应用和免疫癌症学领域正在迅速兴起，其完全融入治疗试验和临床应用的前景看起来是一片光明的。
综述内容
癌症蛋白基因组学，将基于质谱的蛋白质丰度和翻译后修饰 (PTM) 测量与基因组、表观基因组和转录组数据相结合的方法，用以分析来自肿瘤模型和临床的肿瘤样本。基因组和表观基因组为可能发生的事情提供了蓝图，而蛋白质组提供了对发生的事情的确定，因为蛋白质及其修饰是生物表型的主要最终决定者。基因组和转录分析提供了对基因组改变的特征和潜在影响的解读，而蛋白质组提供了有关蛋白质调节和响应这些变化的信号的直接信息。重要的是，蛋白质组还提供了对 PTM 的深入、定量的分析，例如磷酸化、乙酰化和泛素化。这些分析可以检测由基因组变化或更接近的影响驱动的信号网络，并可以提供有关影响细胞信号、位置、分子复合物形成、翻译和稳定性的修饰的信息（DNA或mRNA 分析无法揭示的失调）。以及通过检查激酶、泛素连接酶和其他酶及其PTM 异常表达的信息学方法，可以将注意力集中在可立即成药的靶标上，或集中精力开发新疗法。因此， 蛋白质组学有可能为治疗反应提供重要见解，并在临床环境中诊断多种耐药来源。从目前的研究及临床应用来看，基因组测序对诊断、预后和治疗决策的影响比最初希望的要小，免疫癌症学方法也需要考虑癌症基因组和免疫系统之间的相互作用。综上所述，蛋白基因组提供了新的机会。
1. 蛋白基因组的研究进展
在乳腺癌、结肠癌和卵巢癌的早期蛋白基因组的研究发布后，已发表了一系列针对各种癌症类型的蛋白基因组“景观”研究。这些研究系统地分析和整合了基因组、转录组、蛋白质组和蛋白翻译后修饰（PTM）数据，以进一步了解疾病发病机制并确定每种癌症类型的治疗靶点。这些研究已经建立了通用的方法，改进了包括：癌症亚型分类；探索免疫微环境；推断新抗原库；检查 DNA、RNA、蛋白质和PTM水平的协调调节，以及蛋白质组特异性或 PTM 特异性调节；并确定癌症驱动因素和治疗靶点。涉及的蛋白基因组的分析内容如下：
值得注意的是，许多癌症蛋白基因组的研究强调了蛋白质组学，尤其是 PTM 在描绘癌症生物学和确定潜在治疗靶点方面的关键作用。当前的癌症临床实践几乎完全由基因组学驱动，但蛋白质组分析提供的额外信息，则清楚地报告了RNA-蛋白质之间相对较低的相关性。早期的研究报道了RNA-蛋白质相关性平均在0.3-0.45范围内。高度相关的基因-蛋白质产物来自氨基酸和脂肪酸代谢途径，而管家核糖体和剪接体途径富含相关性非常低的基因-蛋白质对。多项研究表明，在 mRNA 和蛋白质中具有相似稳定性的基因往往具有更高的 RNA-蛋白质相关性。具有低 mRNA-蛋白质相关性的基因往往是泛素-蛋白酶体途径的靶点或受 miRNA 调节。更详细的mRNA-蛋白质相关性综述可参见Nat Rev Genet 21, 630–644 (2020)。
2. 走向临床应用
为了解决临床假设，并朝着临床实用性迈进，首先要考虑的是快速冰冻的队列样本能够得到统一规范化地处理。III期临床试验的样本有必要为基于蛋白基因组学的临床实践提供一级证据。但这需要在正确标本的积累等方面得到保障，包括精心设计和注释的临床数据，以解决相关的转化目标。同时需要在分析技术上，实现OTC包埋活检样本中的蛋白质组（包括PTM）数据的有效获取。为解决这些问题，多项努力正在进行中。当在发现队列中发现了一些假说和证据后，下一步的分析就会涉及用靶向蛋白质组（如MRM、PRM）和多重免疫的方法进行验证。此外，在单细胞水平上，进行RNA和DNA序列分析的可靠方法已经出现，其通量足以对数百到数千个单细胞进行测序，而在单个细胞水平上分析大约1000个蛋白的蛋白质组学方法也已经开始出现。样品处理、色谱和质谱仪器的进一步改进，将很快以合理的通量实现单细胞蛋白质组分析，从而为整合基因水平的数据实现单细胞水平的蛋白基因组奠定基础。
总结
虽然数百个样本的单类癌症，以及数千个样本的各类癌症的蛋白质基因组分析，已经获得了大量分子数据信息，代表了重大的科学成就，但蛋白基因组仍然是一个新兴领域。与基因组学的早期一样，bulk水平的分析可能会对癌症生物学产生重要且可操作的见解，但需要更多的数据来识别不太常见或细微的致癌过程，需要进行蛋白基因组维度的肿瘤内异质性的探索。越来越多的国际性合作，可以确保种族和环境等因素具有更广泛的代表性，从而更好地研究癌症的蛋白质基因组多样性。蛋白翻译后修饰（PTM） 分析可能最有希望揭示癌症相关途径的细微调节。当前蛋白基因组景观研究中所提出的生物学观察和治疗假设，都需要进一步研究和验证。在可预见的未来，随着更多的癌症和癌症类型进行蛋白基因组分析，更多的PTM被检测，泛癌的蛋白基因组研究获得更多的信息，蛋白基因组技术将会越来越多地应用于解决转化背景下的特定临床问题。最终，随着这些方法和技术的成熟，预计蛋白质组将成为癌症诊断和治疗中更不可或缺的一部分，在个体患者水平上提供精确的靶向治疗，并利用基因组学和蛋白质组学数据的结合对该患者的癌症进行全面描述。
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